肺癌新的分子靶向药物研究进展

肺癌新的分子靶向药物研究进展

肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，因为传统的化疗对非小细胞肺癌（NSCLC）效果有限，因此，迫切需要一些新的治疗方法。近年来分子靶向药物在肺癌方面取得一定成效，但由于价格昂贵，治疗方案也不成熟，有待深入研究。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化疗药物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域，主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等。攻击肺癌细胞的靶点有多方面,目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点,如单克隆抗体针对细胞膜分化相关抗原、细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上的酪氨酸激酶,以及法尼基转移酶,基质金属蛋白酶等。附表肺癌新的分子靶向药物药品名商品名作用靶点1.酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼片（Gefitinib）易瑞沙（Iressa）HER1/EGFR厄罗替尼（Erlotinib）他昔瓦（Tarceva）HER1/EGFR拉帕替尼（Lapatinib）HER-2/EGFR双重抑制剂2.新生血管抑制剂贝伐单抗（Bevacizumab）阿瓦斯丁（Avastin）VEGF西妥昔单抗（Cetuxmab）爱必妥（Erbitux）EGFR1泛尼特单抗（Panitumumab）ABX-EGFEGFR1曲妥珠单抗（Trastuzumab）赫赛汀（Herceptin）EGFR2/Her-2/neu伊马替尼（Imatinib）格列卫（Glivec）CD117重组人血管内皮抑素（rhEndostatin）恩度(YH-16)血管内皮素整合素拮抗剂（Vitaxin）v整合素基质金属蛋白酶抑制剂（Prinomastat）基质金属蛋白酶内皮生长因子抑制剂(Thalidomide)反应停内皮生长因子法尼基转移酶抑制剂(Zarnestra)法尼基转移酶3．维甲酸受体（RXR）抑制剂(Bexarotene)RXR5．蛋白酶小体抑制剂(Bortezomib,Velcade)蛋白酶小体6．环氧合酶2（Cox2）抑制剂:西乐葆（Celecoxib）Cox27．叶酸抑制剂:培美曲塞二钠（Pemetrexed）阿莱慕塔（Alimta）叶酸一、酪氨酸激酶抑制剂NSCLC中EGFR和HER2基因通常被扩增,受体基因过表达(EGFR表达率40%～80%，其中鳞癌为85%,腺癌和大细胞癌为65%,而小细胞肺癌罕见EGFR表达)。20%～30%NSCLC患者HER2过表达。这种过表达与预后不良、转移率高和总生存期短相关,对判断术后疾病复发的高危性有意义。酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点是酪氨酸蛋白激酶（PTK），抑制细胞膜表面EGFR细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的发展，诱导其凋亡。酪氨酸激酶抑制剂主要有EGFR酪氨酸激酶抑制剂和Bcr-Abl(一种下调肿瘤激酶)酪氨酸激酶抑制剂两种。1．EGFR酪氨酸激酶抑制剂：目前，针对信号传导分子-蛋白激酶而设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要有三种：吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼。（1）吉非替尼（Gefitinib），又称易瑞沙（Iressa）吉非替尼是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物—EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。主要适用于治疗NSCLC和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。每日早餐后一小时口服250mg，可以达到治疗肿瘤的目的。增加剂量并不能提高疗效反而增加毒性。据Ochs等在2004年ASCO会议报道,吉非替尼曾在全球开展慈善供药试验(EAP),至2003年7月有21064例III/IV期化疗失败或无法耐受化疗的NSCLC患者服用吉非替尼,其中9501例患者随访1年,20.1%的患者服药6个月以上,全组患者中位生存期5.3个月,1年生存率29.9%,女性、亚洲人种、III期患者疗效较高。易瑞沙可单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC，不推荐使用联合化疗方案。最常见不良事件为腹泻、皮疹、痤疮、皮肤干燥、恶心和呕吐。临床试验显示，包括中国在内的东方人群接受易瑞沙治疗的结果非常显著。一项关于易瑞沙延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验（ISEL）的初步分析结果显示，参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的两倍。可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解。该结果再次证实了以往的临床研究结果，确证易瑞沙治疗东方病人的有效性。许多学者发现EGFR突变的NSCLC肿瘤细胞对TKIs相当敏感。在EGFR中体细胞突变最常发生于腺癌、非吸烟者，亚洲人和女性。检测EGFR突变成为判断TKIs是否敏感的重要指标。但作为EGFR信号传导介质的K-ras突变，则与TKIs抵抗有关。继发突变是methionine取代激酶区790位上的threonine(T790M)。肿瘤细胞T790M的变异可导致对易瑞沙耐药，药物的溢出和蛋白结合也可阻止易瑞沙与靶位的结合。在ISEL临床试验中，未显示出易瑞沙比安慰剂组能延长患者生存期，因此现FDA已不再批准易瑞沙用于西方国家NSCLC的治疗。（2）厄罗替尼（Erlotinib)，又称他昔瓦（TARCEVA）Erlotinib是一种1型EGFR/HER1酪氨酸激酶抑制剂，可口服，具有高效、高度特异的性质。Erlotinib为间二氮杂萘胺。适应于对至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC患者的治疗。剂量和用法：TARCEVA推荐的每日剂量为150mg，在饭前1小时或饭后2小时服用。直到病情进展或出现无法接受的不良反应才停药。从另外两项临床试验TALENT（n=1172）和TRIBUTE(n=1059)得出的结论是：将TARCEVA与含铂化疗方案[卡铂＋泰素)或吉西他滨＋顺铂联合用于局部晚期或转移的NSCLC患者的一线治疗没有临床受益。因此，不推荐这类联合方案。TARCEVA有可能取代IRESSA而成为治疗NSCLC的三线治疗药物。通过一组随机、双盲、安慰剂对照的临床研究评价TARCEVA的安全性及疗效。受试人数为731人，均为局部晚期或转移的NSCLC患者（对至少一个化疗方案失败），按2:1随机分配到接受每日一次口服TARCEVA150mg或安慰剂（488名为TARCEVA组，243名为安慰剂组），直到病情进展或出现无法接受的毒性才停药。结果显示，Tarceva中位生存期6.7月(安慰剂组4.7月)，无进展生存期（PFS）9.9周，中位缓解时间34.3周，有效率(CR+PR)8.9%（安慰剂50%的COX-2+肿瘤细胞。结果显示，Celecoxib总生存率（OSR）20.5%;4个月的SD43.2%。平均TTP3+months;1年和2年生存率各为31.2%和12.5%。在另一项临床试验中，西乐堡联合paclitaxel/carboplatin治疗手术前的NSCLC，CR可达17%。在另外一项II临床试验中，研究了gefitinib（250mg，Qd）结合celecoxib（400mg，Bid）治疗铂类耐药NSCLC。10例患者中PR20%，SD30%，证明两组联合对晚期NSCLC有效。七．阿莱慕塔（Alimta）—注射用培美曲塞二钠（Pemetrexed，EliLillyandCompany）阿莱慕塔为含有吡咯嘧啶核的抗叶酸抗肿瘤药物，七水合培美曲塞二钠的化学名称为左旋谷氨酸，通过干扰对细胞复制至关重要的叶酸依赖的代谢途径而发挥作用。在NSCLC的II临床试验中，ALIMTA用于一线化疗进展3个月后或一线化疗3个月内进展者，81名病人参加两组队列研究，A组先前含铂方案，B组无铂方案。用法：ALIMTA500mg/m210分钟内滴完，21天一个疗程。结果在79名可评价的病人中，反应率为8.9%，A、B两组分别为4.5%和14.1%。平均生存时间分别为6.4个月和4.0个月。6个月的存活率为48%。TTP为2个月。主要的不良反应是骨髓抑制，35%的病人有3/4级粒细胞减少症。在一组NSCLC的III临床试验中，采用单臂、对照、非双盲方法，研究571名复发性NSCLC随机分为ALIMTA治疗组和多西紫杉醇治疗组。平均生存时间分别为8.3个月和7.9个月，两组无明显差别。反应率分别为9.1%和8.8%，两组亦无明显差异，表明ALIMTA单独治疗可达到与多烯紫杉醇相似的疗效。两组单药、II期临床试验用于未治疗的NSCLC[37,38].第一项研究中,59名晚期病人接受pemetrexed，500mg/m221天一个疗程。ORR和平均生存时间（MST）分别为15.8%和7.2个月。第二项研究中，33名早、中期病人接受pemetrexed，600mg/m221天一个疗程，ORR为23%，两组的毒性反应相似。3/4级粒细胞减少症均为40%。pemetrexed与顺铂、卡铂和吉西他滨结合治疗NSCLC取得更好的治疗效果。在两组II期临床试验中，67例病人接受pemetrexed+cisplatin[39,40]。两组的PR相似，均为45%,MST分别为9和11个月。50例接受pemetrexed+carboplatin，PR为28%，MST为14个月，3/4粒细胞减少症为34%。应用pemetrexed前1~2周及治疗过程中需补充VitB12和叶酸。60例晚期NSCLC（87%为IV期）给予吉西他滨结合pemetrexed，结果ORR15.5%;SD50.0%。总的平均生存时间（OS）10.1月,1年和2年生存率分别为42.6%和18.5%。PFS为5.0月，平均反应持续时间3.3个月。表明两药结合有很好的耐受性，能明显延长1、2年生存率。参考文献1．TJLynch,AdjeiAA.,BunnPA,etal.NovelA